Histaminas ir jo apykaita organizme

Histaminas priskiriamas biogeniniams aminams ir gaminamas iš amino rūgšties histidino. Histaminą gamina putliosios ląstelės, bazofilai, trombocitai, histaminerginiai neuronai. Jose histaminas „sandėliuojamas“.

Tam tikri dirgikliai, pavyzdžiui:

• deguonies trūkumas: nevėdinamos ar retai vėdinamos patalpos, nebūnate lauke
• cheminiai ir fiziniai veiksniai: dideli temperatūrų pokyčiai, labai karšta arba labai šalta, traumos
• alkoholis, net maži kiekiai
• tam tikras maistas ar vaistai

Gali aktyvuoti histamino turinčias ląsteles (ypač putliąsias ląsteles), tuomet histamino išskyrimas į bendrą kraujo apytaką gali labai greitai padidėti (Karovičova, Kohajdova, 2005).

Išsiskyręs histaminas gali jungtis prie keturių savo receptorių (H1R, H2R, H3R ir H34), esančių ant įvairių audinių paskirties ląstelių. Veikiant histaminui, raumenų ląstelės lengviau susitraukia, kapiliarai išsiplečia, padidėja jų pralaidumas ir gleivių išsiskyrimas, širdis dažniau susitraukinėja, pakinta kraujo spaudimas, o tai stimuliuoja skrandžio rūgščių sekreciją ir nociceptinius neuronus.

Histaminas turi reikšmės informacijos perdavimui tarp neuronų, imunomoduliacijai, kraujo gamybai, žaizdų gijimui, dienos ir nakties ritmo balansui, taip pat auglių vaskuliarizacijai bei žarnyno išemijai (Maintz, Novan, 2007).

Histaminas gali būti metabolizuojamas dviem būdais:

• oksidacinės deaminizacijos, veikiant fermentui diamino oksidazei (DAO, histaminazei)
• N-metilhistamino žiedo metilinimo, veikiant histamino-N-metiltransferazei (HNMT) (Schayer, Karjala, 1956)

Metabolizmo būdas priklauso nuo histamino buvimo vietos. Fermentas diamino oksidazė (DAO) yra su membrana susijusių kapiliarinių struktūrų epitelinių ląstelių plazmoje ir išskiriama į kraujagysles po sudirginimo. Todėl manoma, kad dėl diamino oksidazės (DAO) padidėja tarpląstelinio histamino kiekis, išsiskyrus mediatoriams, pvz., suvalgius daug histamino turinčio maisto.

Priešingai, HNMT yra citozolinis baltymas, kuris perdirba histaminą tik ląstelės viduje. Tokiu būdu, abu fermentai nekonkuruoja tarpusavyje, nors turi panašų giminingumą histaminui ir sutinkami panašiuose audiniuose.

Žinduolių organizme diamino oksidazės (DAO) daugiausiai randama plonosiose žarnose ir kylančioje gaubtinėje žarnoje, taip pat placentoje ir inkstuose. Taigi, diamino oksidazės (DAO) kiekio sumažėjimas gali implikuoti žarnyno gleivinės pažeidimą, kuris pasireiškia uždegimo ar neoplastinių ligų atveju (Vickerstaff-Joneja, 2017).

Histamino netoleravimo etiopatogenezė

Histamino netoleravimas yra būsena, kuri susidaro, kai sutrinka balansas tarp padidėjusio histamino suvartojimo su maistu ar dėl sutrikusio histamino skaldymo, kurį atlieka detoksikuojančios sistemos žarnyne ir kepenyse (Rosell-Camps, Zibetti, 2013). Histaminas kraujo plazmoje cirkuliuoja nuolat, tik kinta jo kiekis.

Normali histamino koncentracija kraujo plazmoje svyruoja nuo 0,3 iki 1 ng/mL. Siekiant suprasti histamino kiekio kraujo plazmoje pasikeitimus, svarbu žinoti galimus histamino šaltinius. Dr. Janice Vickerstaff Joneja nurodo tokius histamino šaltinius:

• kūno ląstelės ir sistemos, pvz., jo daugiau gaminasi alergijų, mastocitozės atveju, dėl organizme esančių bakterijų, kraujavimo žarnyne
• biogeninis, vidinis histaminas: kai histamino kiekis padidėja dėl endogeninių priežasčių, t. y. jo daugiau gaminasi alergijų, mastocitozės atveju dėl organizme esančių bakterijų, kraujavimo žarnyne
• storosiose žarnose esantys mikroorganizmai gamina histidino dekarboksilazę ir gali patekusį į žarnyną histidiną, esantį bet kuriame baltyme, konvertuoti į histaminą
• natūraliai esantis histaminas maisto produktuose (egzogeninis histaminas)
• histaminas, atsirandantis maisto produktų gamybos ar saugojimo proceso metu
• maistas, įskaitant ir alkoholį, skatinantis histamino išsiskyrimą žmogaus organizme. Pvz., kitas biogeninis aminas, putrescinas, gali palengvinti histamino išsiskyrimą į bendrą kraujotaką, iš kur jis yra greitai pasisavinamas audiniuose

Pagrindinės egzogeninės atopinio dermatito priežastys yra didelius kiekius histidino ar histamino turinčių maisto produktų ar alkoholio vartojimas. Netoleravimas histaminui gali išsivystyti dėl dviejų pagrindinių priežasčių: dėl padidėjusio histamino kiekio organizme; dėl sutrikusio histamino perdirbimo (skaidymo).

Pagrindinė histamino netoleravimo priežastis - sutrikęs histamino skaidymas fermentais. DAO ir HNMT funkcijų sutrikimas gali būti genetinės kilmės arba įgytas. Žarnyno ligos, susijusios su pakitusiais eritrocitais, gali būti sumažėjusios DAO gamybos priežastis.

Fermento DAO savybę skaidyti histaminą gali slopinti kiti biogeniniai aminai, alkoholis ar vaistai. Įgytas histamino netoleravimas gali būti praeinantis, todėl, pašalinus jį sukėlusias priežastis, pvz., nustojus vartoti DAO slopinančius vaistus, DAO veikla atsistato.

DAO slopina egzogeninio histamino pralaidumą per epitelį, o dėl sutrikusio DAO aktyvumo padidėja histamino įsisavinimas žarnyne, todėl padidėja histamino koncentracija kraujo plazmoje, o tai lemia atitinkamų simptomų atsiradimą. Padidėjęs histamino metabolitų kiekis taip pat gali slopinti HNMT, antrą fermentą, metabolizuojantį histaminą (Maintz, Novak, 2007). Kadangi HNMT veikia tik ląstelių viduje, o DAO atsakingas už egzogeninio histamino (gaunamo su maistu) kiekio, reguliavimą organizme.

Būtina atskirti IgE ir ne IgE sukeltą maisto alergiją bei histamino netoleravimą. Esant alergijai, organizmas reaguoja į labai mažus alergeno kiekius.

Esant histamino netoleravimui, simptomai gali būti identiški maisto alergijos simptomams, tačiau jie pasireiškia per ilgesnį laiką ir reikalauja didesnio kiekio histamino turinčių ar jo išskyrimą skatinančių produktų. Stebimas laiko skirtumas, nes simptomų atsiradimui turi įtakos histamino kritinis (slenkstinis) kiekis kūno audiniuose (Maintz, Novak, 2007). Esant mažam histamino kiekiui organizme, netoleravimo simptomai nepasireiškia. Dėl šios priežasties testai, orientuoti į greitą imuninį atsaką, histamino netoleravimo neparodo.

Tokiu atveju yra sudėtinga identifikuoti bei nustatyti asmeninį histamino netoleravimo slenkstį. Tolerancija histamino kiekiui yra individuali, viršijus histamino tolerancijos slenkstį, tai gali pasireikšti įvairiais simptomais.

Net ir sveikiems asmenims dėl histamino pertekliaus ar didelio jo suvartoto kiekio gali pasireikšti šie simptomai: kraujospūdžio sumažėjimo epizodai, galvos skausmai, nosies gleivinės paburkimas ir sloga, pilvo skausmai, ilgalaikis nuovargis, širdies ritmo sutrikimai (Abbot, Lieners, Mayer, 2006).

Maintz ir Novak (2007) savo straipsnyje apie histamino netoleravimą šį sąrašą papildo dar keliais simptomais: suirzimas, nervingumas, panikos priepuoliai, virškinimo trakto sutrikimai, ypatingai rėmuo ir refliuksas, konjunktyvitas, dilgėlinė, audinių patinimas (angioedema), ypač veido ir burnos audinių bei kartais gerklės, AD būklės pablogėjimas.

Lietuvoje jau yra atliekami histamino netoleravimo tyrimai, kai nustatomas DAO trūkumas. Į šį tyrimą kol kas žiūrima atsargiai, nes tai sąlyginai naujas tyrimas, reikalaujantis daugiau mokslinių studijų pateiktų įrodymų.

Ryšį tarp histamino kiekio organizme ir atopinio dermatito simptomatikos pasireiškimo nagrinėja ir kiti autoriai, tokie kaip Pinzer, Tietz, Waldmann, Schink, Neurath, Zopf (2017), Ballmer-WeberKirsten, FuchsJörg, Ludger, Klimek, Lepp, Niggemann, Saloga, Schäfer, Werfel, Zuberbier, Worm. (2017), Maintz, Benfadal, Allam, Hagemann, Fimmers, Novak, (2006), Worm, Fielder, Döle, Schink, Hemmer, Jarisch, Suberbier (2009), Lugović-Mihić, Seserko, Duvancić, Situm, Mihić (2012).

Teigiama, kad didelė histamino koncentracija kraujyje gali turėti įtakos ilgalaikiams atopinio dermatito paūmėjimams, tačiau gali sąlygoti ir vienkartinius pasireiškimus. Padėtį apsunkina tai, kad jautrumas histamino turintiems produktams yra individualus.

Daliai žmonių, sergančių atopiniu dermatitu, odos būklė paūmėja tik vartojant daug histamino turinčio maisto dideliais kiekiais, kitiems užtenka mažiau, kad ligos eiga pablogėtų (Worm, Fielder, Döle, Schink, Hemmer, Jarisch, Suberbier, 2009). Daroma prielaida, kad būtų tikslinga sergantiesiems atopiniu dermatitu rekomenduoti mažo histamino kiekio dietą ir, aprimus odos uždegimui bei niežėjimui, pamažu didinti histamino turinčių ar jo išsiskyrimą skatinančių produktų kiekius, stebint sergančiųjų atopinio dermatito būklės pasikeitimus ir atitinkamai koreguojant dietą, su tikslu rasti asmeninį histamino kiekio tolerancijos lygį.

Histamino netoleravimas ir fermentas diamino oksidazė

Fermentas DAO yra sintetinamas plonajame žarnyne ir limfiniu keliu patenka į kraujotaką arba žarnyno spindį. Audiniuose DAO skaido organizme susintetintą histaminą, o žarnyne - patekusį su maistu ir sintetinamą bakterijų (Maintz, Novan, 2007).

Kai DAO (diamino oksidazės) trūksta, histaminas nėra pakankamai greitai suskaidomas, ir pasireiškia dalis anksčiau minėtų simptomų dėl histamino pertekliaus. Taigi, histamino netoleravimas yra tiesiogiai susijusi su DAO (Malcher, Dietmar, Mangge, Holasek, Schnedl, 2019).

Dėl sumažėjusio DAO aktyvumo atsiranda histamino perteklius, o tai gali sukelti įvairius simptomus, kurie būna panašūs į maisto alergijos simptomus. Taigi, pacientams, kuriems tyrimų rezultatai dėl su IgE susijusios maisto alergijos yra neigiami, tačiau jie patiria aukščiau minėtus simptomus, galima įtarti histamino netoleranciją (Maintz, 2007). Kadangi atopinio dermatito atveju tik apie 30% sergančiųjų nustatyta MA, ir, net nustačius specifinius alergenus, jie ne visada daro neigiamą įtaką atopinio dermatito būklei, nors simptomai panašūs į alergiją maistui, būtų tikslinga atkreipti dėmesį į galimą histamino netoleravimą bei, sudarius atitinkamą valgiaraštį, stebėti paciento būklę.

DAO trūkumas gali būti nulemtas:

• genetinių veiksnių
• atsiradęs dėl įvairių ligų ar patologijų. Tokiu atveju DAO stoka yra ilgalaikė.

Trumpalaikiai histamino netoleravimo simptomai gali pasireikšti, kai yra vartojami vaistai, kurie gali sumažinti DAO aktyvumą. Tokį poveikį turi vaistai nuo uždegimo bei skausmo, lengvinantys atsikosėjimą, antidepresantai. DAO gali pritrūkti, kai vienu metu suvartojamas didelis kiekis histamino turinčio maisto.

Teigiama, kad apie 1% Europos populiacijos dėl genetinių priežasčių trūksta DAO (Maintz, 2007), o dar apie 20 % gali patirti histamino netoleranciją ir su tuo susijusius simptomus, įskaitant ir atopinį dermatitą (EFSA Journal, 2011).

Netoleruojantys histamino asmenys gali būti identifikuoti ištiriant DAO aktyvumą, nors šio tyrimo tiksli vertė kol kas nėra galutinai pagrįsta (Allergo Journal International, 2017; Manzotti, Breda, Gioacchino, Burastero, 2015).

Svarbu pažymėti, jog, net ir nustačius tinkamą DAO efektyvumą, tai nepaneigia histamino netoleravimo, kai su maistu į organizmą patenka daug histamino ar suvartojamas didelis kiekis DAO inhibitorių, pvz., alkoholio. Tokiu atveju išlieka rizika patirti histamino netoleravimo požymius.

Kai kuriems asmenims DAO aktyvumas nedidėja, sparčiai didėjant histamino lygiui. Tokiais atvejais papildomai tiriamas histamino kiekis kraujyje. Jei nustatomas padidėjęs histamino kiekis ir normalus diamino oksidazės aktyvumas, galima diagnozuoti histamino netoleranciją (Maintz, 2007).

DAO ir histamino tyrimai yra sugretinami su klinikiniais požymiais, ir tik tuomet daromos išvados dėl histamino netoleravimo. Tokiais atvejais skiriama mažo histamino kiekio dieta ir stebima, kaip keičiasi paciento būklė. Tik gavus teigiamus rezultatus, galima patvirtinti histamino netoleravimo diagnozę.

Pastebėta, kad nėščiosioms sumažėja alergijos simptomų ir atopinio dermatito būklė įprastai pagerėja. Tai gali būti susiję su DAO aktyvumo padidėjimu iki 500 kartų nėštumo metu, todėl DAO tyrimas šiuo periodu netikslingas (Maintz, Novak, 2007).

Histamino kiekio priklausomybė nuo maisto produktų laikymo sąlygų

Maisto apdorojimas, transportavimas bei laikymas taip pat turi didelės įtakos histamino kiekiui maisto produktuose bei atitinkamai jo netoleravimo simptomams pasireikšti (Pérez, Basté, Rabell-González, Veciana-Nogués, Latorre-Moratalla, Vidal-Carou, 2018). Histamino susidarymas sustabdomas tik 0 ºC ir žemesnėje temperatūroje (Qian - qian, Shi-Yuan, Tao Zhou, Jia-Jis Wu, Jun-Zhi Bu, Ting-Lu Zheng, 2013).

Produktų laikymo šaldytuve tikslas - sumažinti mikroorganizmų dauginimąsi. Jei maisto produktai laikomi 4-10 °C temperatūroje, biogeniniai aminai susidaro lėčiau nei aukštesnėje temperatūroje (Kovacova-Hanuskova, Buday, Gavliakova, Plevkova, 2015). Manoma, kad biogeniniai aminai, įskaitant ir histaminą, greičiau susidaro žuvyje, mėsoje bei fermentuotuose produktuose.

Lavizzari atliktuose tyrimuose su špinatais, laikytais 6 °C temperatūroje, nustatytas padidėjęs histamino kiekis po 12-15 dienų nuo laikymo pradžios. Turi būti pažymėta, kad dviejuose iš penkių šios studijos bandymuose histamino kiekiai sumažėjo paskutinėmis laikymo dienomis. Autoriai mano, jog histamino degradacija galėjo įvykti dėl bakterijų poveikio (Lavizzari, Veciana-Nogués, Weingart, Bover-Cid, Mariné-Font, Vidal-Carou, 2007).

Kitais tyrimais nustatyta, kad histaminas špinatų mėginyje visiškai suiro (61 mg/kg) po trijų savaičių laikymo +4 °C temperatūroje (Dionex, 2016). Pastebėta, kad nors aukštesnė temperatūra, apie 25-30 °C, yra palanki daugumos histaminogeninių mikroorganizmų dauginimuisi, bet reikšmingais kiekiais histamino gamyba vyksta ir šaldytuve (4-10 °C) laikomuose produktuose, ypač žuvyse ir jų gaminiuose (Chong, Abu Bakar, Russly, Jamilah, Mahyudin, 2011).

Vištienos krūtinėlėje ir raudonoje vištienos mėsoje (kulšelėse) histamino kiekis tyrimo pradžioje buvo labai mažas, vos 2 mg/kg. Laikymo metu histamino kiekiai didėjo, tačiau labai pamažu, ir laikymo periodo pabaigoje nepasiekė 3 mg/kg. Galima daryti išvadą, kad mėsą galima laikyti šaldytuve bei saugiai vartoti nustatytą galiojimo laikotarpį ir esant histamino netoleravimui (Baston, Aida, Octavian, 2010).

Atsižvelgiant į atliktus tyrimus, sergantiesiems atopiniu dermatitu galima rekomenduoti:

• pagamintus patiekalus bei įsigytus greitai gendančius produktus laikyti šaldytuve (2-6 °C temperatūroje).
• Kitus produktus rekomenduojama kuo greičiau suvartoti po įsigijimo ar pagaminimo.
• Šaldytuve geriausia nustatyti žemiausią galimą temperatūrą.
• Griežtai laikytis maisto produktų laikymo higienos normų, vengti juos laikyti kambario temperatūroje.

Histamino kiekio priklausomybė nuo maisto produktų apdorojimo būdo

Maisto apdorojimas, transportavimas bei laikymas taip pat turi didelės įtakos histamino kiekiui maisto produktuose bei atitinkamai jo netoleravimo simptomams pasireikšti. Todėl svarbu atkreipti dėmesį į tai, kaip apdorojami ir laikomi maisto produktai.

---